编者按：耐药菌感染是恶性血液病患者临床管理的重要挑战，尤其在免疫功能抑制与长期治疗背景下，其防控难度持续升级。在近日举行的第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛中，免疫与感染成为核心议题之一。在本次会议中，我们特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授和福建医科大学附属协和医院李乃农教授，围绕耐药菌感染的临床困境、个体化治疗策略及新型药物应用展开深度对话。

 

耐药菌感染现状与临床挑战

 

冯四洲 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

 

耐药菌感染已成为影响血液病患者疗效的重要因素。碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）在血液病医院感染病例中尤为突出，其耐药机制以产NDM、VIM、IMP金属β-内酰胺酶（MBL）为主，占比可超过95%。其中，碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）中产NDM酶菌株高达95%，产金属酶型总占比近99%；碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）虽在其他科室以产丝氨酸酶为主，但在血液科产MBL比例较高。针对此类产MBL菌株，单独使用头孢他啶/阿维巴坦是无效的，需考虑广谱覆盖MBL的药物或联合氨曲南以实现有效覆盖（图1）。虽然碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）在血液科感染率不高，但肺部感染仍需警惕包括非发酵菌在内的混合感染。

 

图1. 部分常用抗菌药物抗菌谱的对比

 

当前治疗面临多重挑战（图2）：替加环素血药浓度及肺泡上皮衬液（ELF）浓度偏低，而加大剂量又面临不良反应风险增加的问题[1-3]；黏菌素不仅存在异质性耐药需联合用药，其肾毒性和神经毒性风险亦需警惕[4-5]。有效控制耐药菌感染是提升血液病患者疗效的重要环节，亟需优化抗菌药物选择。

 

图2. 部分抗菌药物治疗耐药菌感染的局限性

 

个体化治疗策略的关键要素

 

李乃农 教授

福建医科大学附属协和医院

 

血液病患者中性粒细胞缺乏（粒缺）较为常见，尤其是造血干细胞移植（HSCT）受者，术后粒缺持续时间长，面临较高的肺部感染和混合感染风险，其中以CRE、CRAB等耐药菌导致的肺部感染最为常见，对患者生命构成极大威胁。

 

针对此类感染需重点关注以下方面：

 

• 病原学特征：CRE为主，其中肺炎克雷伯菌以产KPC酶为主，大肠埃希菌则以产NDM金属酶为主，需结合流行病学监测数据及药敏结果选择敏感药物。

• 个体化用药：根据患者器官功能状态、感染部位组织浓及药代动力学/药效学（PK/PD）目标，优化抗菌药物剂量，确保有效治疗浓度。

• 联合用药相互作用：针对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO），需联合有协同而无拮抗作用的药物，以克服单药局限性（如，黏菌素因异质性耐药需联合其他药物；国内替加环素耐药率较高[6]；头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株无活性[7]）。同时需避免与免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）等基础治疗药物产生相互作用。

 

高危患者的经验性治疗决策

 

冯四洲 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

 

粒缺伴发热患者常因混合感染风险高、病原微生物复杂（如耐药菌感染）而面临严峻挑战，临床应首先系统筛查高危因素，包括耐药菌既往感染或定植史、长期ICU入住史、胃肠外营养史，以及与耐药菌感染人群的密切接触史，同时结合癌症支持治疗多国协作组（MASCC）标准进行风险分层，以明确感染严重程度。经验性治疗需优先选择与基础治疗药物（如免疫抑制剂环孢素、他克莫司等）无相互作用且无需调整剂量的抗菌方案，确保治疗安全性。

 

针对严重感染，联合用药需兼顾协同增效与毒性规避。研究显示，依拉环素联合多黏菌素或头孢他啶/阿维巴坦的方案较替加环素同类组合具有更优的协同率[8]，尤其适用于严重感染高危患者。经验性治疗过程中应遵循广谱覆盖原则，尤其是针对混合感染，在以阴性菌为主的基础方案中，若患者合并肺炎、皮肤软组织感染或导管相关感染等阳性菌感染风险时，也需要联合覆盖阳性菌的药物。对于危重症患者，如感染性休克或耐药菌定植者，需根据药敏结果快速启用强效药物（如依拉环素、头孢他啶/阿维巴坦），以优化感染控制并降低死亡率（图3）。

 

图3. 重症耐药菌感染需早期启动广谱抗感染治疗

 

新型抗菌药物的真实世界临床价值

 

李乃农 教授

福建医科大学附属协和医院

 

依拉环素临床应用综合评价项目于2023年9月启动，共纳入3 000余例感染病例（血液科占23.6%）[9]。体外药敏数据显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌的敏感率均超过90%（95.8%和94.3%），高于替加环素（81.7%和74.0%）、多黏菌素（86.5%和93.7%）与头孢他啶/阿维巴坦（肺炎克雷伯菌：84.6%）。临床疗效方面，治疗结束时总有效率达88.8%，平均退热时间3.2天。其安全性良好，总不良反应发生率仅2.5%（图4）。感染类型分布显示，血液科常见的肺部感染占比最高（57.4%），混合感染患者治疗3天有效率亦达82.9%，微生物学清除率与假定清除率合计达87.9%。

 

图4. 依拉环素临床应用综合评价项目主要结果（血液科）

 

依拉环素的治疗优势得益于以下药物特征：其一，抗菌谱广，覆盖CRE、CRAB等革兰阴性耐药菌及万古霉素耐药肠球菌（VRE）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）等革兰阳性耐药菌，以及非典型病原体和厌氧菌等；其二，抗菌活性强，对CRAB和CRE的抗菌活性为替加环素的4倍[10]（图5）；其三，组织浓度高，肺泡ELF分布比达8.26[11]，确保有效感染部位浓度（图6）；其四，联合用药协同效应突出，与多黏菌素B或头孢他啶/阿维巴坦联用时协同率（分别为40%、10%）均高于替加环素同类组合（35%、5%）[8]。此外，该药与CYP3A4抑制剂（如环孢素、他克莫司）联用无需剂量调整，药物相互作用风险低，具备安全性优势。

 

图5. 依拉环素对CRAB和CRE的体外抗菌活性优于替加环素

 

图6. 依拉环素在肺部组织分布良好

 

未来方向：技术革新与药物研发

 

李乃农 教授

福建医科大学附属协和医院

 

提升血液科感染诊疗水平需从诊断技术革新与治疗策略优化双路径推进。首先，应加速引入新型快速病原学诊断与监测技术，为早期精准治疗提供依据；其次，需推动新型抗菌药物研发及引入。近年来，尽管β-内酰胺酶抑制剂复合制剂丰富了临床选择，但针对血液科高发的混合感染，需特别关注抗菌谱的广覆盖性。在病原学证据不足而疑似混合感染时，优先选用广谱抗菌药物（如依拉环素）可更有效应对复杂感染场景，契合临床实践需求。

 

冯四洲 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

 

新型诊疗手段的应用为血液科耐药菌感染管理提供了重要突破。宏基因组二代测序（mNGS）及数字聚合酶链式反应（PCR）技术可精准鉴别细菌、真菌、病毒等病原体，尤其对混合感染的诊断具有重要价值。通过规范解读检测结果，可指导抗菌药物选择，优化治疗方案。同时，依拉环素等新型抗菌药物的临床应用，在提升耐药菌感染疗效、降低重症患者死亡率方面展现出重要作用。

 

参考文献

[1] Zha L, Pan L, Guo J, French N, Villanueva EV, Tefsen B. Effectiveness and Safety of High Dose Tigecycline for the Treatment of Severe Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1049-1064. doi:10.1007/s12325-020-01235-y

[2] Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, Hadem J, Kielstein JT, Welte T. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(1):101-102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.01.015

[3] Shi X, Zuo C, Yu L, et al. Real-World Data of Tigecycline-Associated Drug-Induced Liver Injury Among Patients in China: A 3-year Retrospective Study as Assessed by the Updated RUCAM. Front Pharmacol. 2021;12:761167. Published 2021 Nov 2. doi:10.3389/fphar.2021.761167

[4] 冷冰,张文,张莉,闫根全,段小菊.多黏菌素吸入治疗肺炎的临床研究进展[J].医药导报,2021,40(8):1042-1048.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2021.08.010.

[5] 中国研究型医院学会危重医学专业委员会,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.多黏菌素临床应用中国专家共识[J].中华危重病急救医学,2019,31(10):1194-1198.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.10.003.

[6] 贾昕婧,贡鑫然,段春元,刘丽莎,邹大阳,王勇.中国人群中替加环素耐药菌流行现况[J].中华医院感染学杂志,2023,33(20):3195-3200.DOI:10.11816/cn.ni.2023-230319.

[7] 汤铂,崔娜.头孢他啶/阿维巴坦临床应用中的若干问题[J].中华医学杂志,2021,101(41):3365-3370.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210531-01240.

[8] Rahul R, Maheswary D, Damodaran N, Leela KV. Eravacycline -Synergistic activity with other antimicrobials in carbapenem resistant isolates of Escherichia coli and Acinetobacter baumannii. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;107(3):116006. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2023.116006

[9] 国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会. “依拉环素临床应用综合评价项目”终期报告.

[10] Yun Wu, Yali Liu. In vitro activities of the essential antimicrobial agents including aztreonam/avibactam, eravacycline, colistin, and other comparators against carbapenem-resistant organisms with different carbapenemase genes: a multicentre study in China, 2021. ESCMID Global 2025; Abstract P1262.

[11] Ji X-w, Mak WY, Xue F, et al. Population pharmacokinetics and pulmonary modeling of eravacycline and the determination of microbiological breakpoint and cutoff of PK/PD. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69(3):e0106524. doi:10.1128/aac.01065-24

 

冯四洲 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家

医学博士，主任医师二级，博士（博士后）研究生导师

天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）造血干细胞移植与感染首席专家

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国医药教育协会侵袭性真菌病专委会常委

中国免疫学会移植免疫分会委员

中国老年医学学会血液病学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委

在 J Infect (IF 38.6) 、Clin Infect Dis (IF 20.999) 、 Nat Commun (IF 16.6）、 Clin Microbiol Infect (IF 14.2) 、Br J Haematol （IF 8.6）等杂志发表通信作者及第一作者SCI论 文50余 篇，获省部级科技进步奖7项。天津市五一劳动奖章获得者，获评天津 市人民满意的好医生称号

 

李乃农 教授

福建医科大学附属协和医院血液科主任

福建省血液病研究所所长

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会血液学分会委员

中国初保会造血干细胞移植专委会副主任委员

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会副主任委员

福建省医学会血液病学分会常务委员

福建省医学会血液病学分会造血干细胞移植学组组长

福建省医学会器官移植学分会副主任委员

福建省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

福建省输血协会血液病患者血液管理专业委员会主任委员

 

来源：《感染医线》

 

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