编者按：近年来，碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）等多重耐药菌的临床传播对公众健康构成重大威胁。现有抗菌药物的疗效局限性与安全性问题也逐渐凸显，亟需更优的治疗策略与药物选择。本期，我们特别邀请航天中心医院王玉敏教授、浙江省人民医院郑漾教授、中山大学孙逸仙纪念医院肖洁教授，基于两项最新研究，从机制探索到临床实践，对当前耐药菌感染治疗的难点与进展进行深度解读。

 

循证精要

 

研究表明，替加环素的临床应用可能促进碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的肠道定植与传播，且在合并恶性实体肿瘤、感染性休克、呼吸系统感染及接受呼吸机或CRRT治疗的患者中疗效较差。此外，替加环素的应用影响肠道菌群平衡，减少乳酸杆菌等有益菌，增加不良反应风险。新型抗菌药物依拉环素在抗菌活性、安全性及耐药性控制方面均显示出优势，有望为临床提供更可靠的治疗选择。

 

研究简介

 

替加环素的临床应用可能促进碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）菌株的广泛传播^[1]

 

CR-hvKP的出现对人类健康构成严重威胁。过去几年，此类菌株在中国临床环境中急剧增加，但在世界其他地区并未出现类似情况。为探究CR-hvKP在中国广泛传播的机制，研究人员构建了四种同源肺炎克雷伯菌菌株，包括经典肺炎克雷伯菌（cKP）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）和CR-hvKP，并进行了表型特征分析、竞争实验、小鼠脓毒症模型和大鼠肠道定植试验。

 

研究发现，获得毒力质粒会导致细菌适应性降低，并丧失在胃肠道的定植能力，这可能解释了为何hvKP在出现后很长时间内未在临床流行。然而，替加环素治疗促进了hvKP和CR-hvKP在动物肠道内的定植，并减少了动物肠道微生物组中乳酸杆菌属的数量。使用乳酸杆菌属进行喂养可显著减少hvKP和CR-hvKP在动物胃肠道的定植。

 

研究数据表明，临床使用替加环素治疗CRKP感染，促进了CR-hvKP在中国临床环境中的高传播，并证明乳酸杆菌属是抗CR-hvKP定植策略的潜在候选方案。

 

替加环素治疗感染性疾病临床疗效及影响因素^[2]

 

目的：探讨替加环素治疗感染性疾病的临床疗效和影响因素。

 

方法：回顾性收集山东第一医科大学附属省立医院2017年1月至2020年12月应用替加环素住院患者的病历746份，分析临床资料特征，评价临床疗效及影响因素。

 

结果：本研究纳入有效病例726例，感染以呼吸系统感染（65.43%）和复杂性腹腔内感染（cIAI）（27.13%）为主。临床有效率约为65.70%，不良反应发生率约为4.68%。Logistic回归分析显示应用替加环素治疗无效的危险因素为恶性实体肿瘤（OR 1.931，95%CI：1.161～3.214，P=0.011）、呼吸系统感染（OR 1.704，95%CI：1.096～2.649，P=0.018）、感染性休克（OR 2.784，95%CI：1.766～4.389，P＜0.001）、呼吸机辅助通气（OR 1.809，95%CI：1.143～2.862，P=0.011）和应用连续肾脏替代治疗（CRRT）（OR 1.886，95%CI：1.136～3.129，P=0.014）；而入住ICU（OR 0.518，95%CI：0.309～0.870，P=0.013）、长用药疗程（OR 0.952，95%CI：0.919～0.985，P=0.005）是治疗的保护因素。

 

结论：替加环素适用于病情危重、多重耐药菌所致的复杂难治性感染，患者合并恶性实体肿瘤、呼吸系统感染、感染性休克、呼吸机辅助通气和CRRT时治疗无效危险性更高，需慎重使用并加强治疗监护。

 

专家点评

 

航天中心医院

王玉敏教授

 

CR-hvKP因兼具多重耐药性（如携带bla_KPC-2基因）和高致病性（毒力质粒介导），已成为中国临床的重大威胁。

 

替加环素的双刃剑效应：动物实验通过构建同源菌株（cKP/CRKP/hvKP/CR-hvKP）模拟进化路径，揭示其传播机制。替加环素治疗组肠道内肺炎克雷伯菌定植量较对照组升高3～5个数量级。

临床治疗局限性：回顾性研究多因素分析显示，伴有恶性实体瘤、重症状态（感染性休克、辅助通气、CRRT）及呼吸道感染的患者替加环素治疗无效风险更高（可能与免疫抑制及药物代谢改变相关）。

 

在国内替加环素临床应用问题逐渐凸显的背景下，依拉环素作为新类别氟环素类抗菌药物，展现出以下优势：

 

抗菌谱广：覆盖多重耐药革兰阴性菌、革兰阳性菌（如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[MRSA]）、厌氧菌及非典型病原体等，可能减少联合用药需求；

抗菌活性强：与替加环素相比，依拉环素对革兰阴性菌的体外活性高2倍，对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的最小抑菌浓度（MIC）低2～8倍^[3]；

不良反应少：恶心呕吐发生率（7%）低于替加环素（24%～35%）^[4]；

延缓耐药性：对核心D环进行独特修饰（如C9位引入吡咯烷乙酰胺基基团）增强对耐药菌外排泵和核糖体变异的稳定性。

 

△2017～2020年全球耐药菌分离株对依拉环素和替加环素的药敏结果^[5]

 

CR-hvKP的流行迫切需加速抗菌药物研发与合理使用。依拉环素在克服替加环素局限性方面具备潜力，其强大的抗菌能力、广泛的抗菌谱和良好的安全性，正在逐步突破替加环素的局限，为临床治疗带来新的希望。

 

浙江省人民医院

郑漾教授

 

当前临床耐药挑战严峻，CRKP在我国检出率达22.6%～23.4%（近1/4）^[6]，且高毒力变异株日益增多。研究显示，替加环素作为传统治疗药物，对CRKP整体有效率仅65.7%，尤其在合并恶性实体肿瘤、呼吸系统感染或脓毒性休克的重症患者中疗效更差。替加环素的临床应用主要面临以下问题：

 

肠道微生态破坏：减少肠道益生菌（如乳酸杆菌），促进耐药菌定植，增加传播风险；

不良反应突出：24%～35%的患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应，对重症患者耐受性差；

疗效瓶颈：对高水平耐药的菌株抗菌活性不足，难以满足复杂感染需求。

 

而在四环素类药物中，经过改构修饰的新型氟环素依拉环素则具备更佳的治疗优势：

 

强效抗菌：依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的14倍^[7]，较替加环素更强；

耐药屏障高：不同于传统四环素类药物，依拉环素通过对四环素侧链进行改造，在耐药机制上发生很大变化，其可有效对抗四环素特异性耐药机制^[7]，适合长程治疗；

安全性提升：胃肠道不良反应发生率仅约7%（替加环素为24%～35%）^[4]，使得患者耐受性得到改善，有助于保障治疗连续性。

 

因此，临床在应对CRKP、CRAB等多重耐药菌感染时，可优先选择依拉环素方案进行治疗；同时，对于替加环素治疗失败或无法耐受其副作用的患者，也可考虑更换为依拉环素方案。

 

通过这两项研究，我们可以看到替加环素临床应用面临的若干问题。而新型氟环素依拉环素通过强效杀菌、低耐药性、高安全性突破替加环素的临床局限，为CRKP/CRAB等耐药菌感染提供更优选择。这些研究也提示我们在进行抗感染治疗时，也需要注重肠道保护与个体化监测，以提升重症患者的治疗成功率及生存质量。

 

中山大学孙逸仙纪念医院

肖洁教授

 

CR-hvKP的出现对人类健康构成严重威胁，近年来该类菌株在中国临床环境中的检出率持续走高，其中CRKP的检出率超20%。研究发现，替加环素的使用可促进hvKP及CR-hvKP在动物胃肠道中的定植，并降低肠道微生物群中乳酸杆菌的数量。

 

本次分享的两项重要研究包括动物实验与临床回顾性研究。动物实验研究选取香港本地医院分离的ST11型CRKP HKU3作为受体菌，通过接合实验分别引入携带bla_KPC-2基因的质粒和毒力质粒，成功构建了四株同源菌株，包括cKP、CRKP、hvKP和CR-hvKP。通过小鼠脓毒症模型评估各菌株的毒力水平，并利用大鼠肠道定植模型探究替加环素与美罗培南对各菌株肠道定植能力的影响。另一项临床研究回顾性收集了山东第一医科大学附属省立医院2017年1月至2020年12月期间应用替加环素的住院患者病历共746份，分析其临床特征、疗效及相关影响因素。

 

动物实验结果显示，经替加环素治疗的大鼠粪便中HKU3和HKU3-KPC的定植量显著高于对照组。替加环素导致大鼠肠道菌群结构发生显著改变，乳酸杆菌等正常菌群数量大幅减少，而肺炎克雷伯菌比例明显上升。这表明替加环素的临床应用可能通过破坏肠道微生态平衡，促进CR-hvKP的传播。

 

临床研究结果显示，在726例患者中，替加环素的临床有效率为65.7%。合并高血压、糖尿病、心功能不全、恶性肿瘤及入住ICU等因素的患者，其治疗效果与未合并这些情况的患者相比存在显著差异。在感染类型方面，呼吸系统感染、化疗后中性粒细胞缺乏伴发热性感染、感染性休克及不动杆菌检出患者的有效率较低。此外，共34例患者报告了与替加环素相关的药物不良反应，其中16例表现为胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹胀和腹泻。

 

与替加环素相比，依拉环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性高出两倍^[3]，对CRAB的MIC低2～8倍。依拉环素的不良反应发生率也较低，其胃肠道反应发生率为7%，远低于替加环素的24%～35%^[4]。

 

综上所述，替加环素的使用可显著减少肠道有益菌群，增加耐药菌如CR-hvKP的定植风险，长期应用还可能加速多重耐药菌如CRAB和CRKP的传播。相比之下，依拉环素具有更强且更广谱的抗菌活性、更低的MIC值及更好的安全性，有望克服替加环素在临床应用中存在的局限性。

 

参考文献：

 

[1] Xie M, Ye L, Chen K, et al. Clinical use of tigecycline may contribute to the widespread dissemination of carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae strains. Emerg Microbes Infect. 2024;13(1):2306957. doi:10.1080/22221751.2024.2306957

[2] 冯绪强,高萍,孙超,陶琳,闫根全,冷冰.替加环素治疗感染性疾病临床疗效及影响因素[J].山东大学学报（医学版）,2024,62(12):11-20.DOI:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2024.0181.

[3] Paul M, Carrara E, Retamar P, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin Microbiol Infect. 2022;28(4):521-547. doi:10.1016/j.cmi.2021.11.025

[4] Hobbs ALV, Gelfand MS, Cleveland KO, Saddler K, Sierra-Hoffman MA. A retrospective, multicentre evaluation of eravacycline utilisation in community and academic hospitals. J Glob Antimicrob Resist. 2022;29:430-433. doi:10.1016/j.jgar.2021.10.020

[5] Hawser S, Kothari N, Monti F, Morrissey I, Siegert S, Hodges T. In vitro activity of eravacycline and comparators against Gram-negative and Gram-positive bacterial isolates collected from patients globally between 2017 and 2020. J Glob Antimicrob Resist. 2023;33:304-320. doi:10.1016/j.jgar.2023.04.017

[6] 中国细菌耐药监测网（CHINET）. CHINET 2024年全年细菌耐药监测结果. Available from: https://www.chinets.com/Content/File/CHINET2024%E5%B9%B4%E5%85%A8%E5%B9%B4%E7%BB%86%E8%8F%8C%E8%80%90%E8%8D%AF%E7%9B%91%E6%B5%8B%E7%BB%93%E6%9E%9C.pptx

[7] Grossman TH, Starosta AL, Fyfe C, et al. Target- and resistance-based mechanistic studies with TP-434, a novel fluorocycline antibiotic [published correction appears in Antimicrob Agents Chemother. 2015 Sep;59(9):5870. doi: 10.1128/AAC.01551-15.]. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(5):2559-2564. doi:10.1128/AAC.06187-11

 

王玉敏

医学博士 主任医师/教授 硕士研究生导师

航天中心医院呼吸与危重症医学科副主任、胸部肿瘤亚学科带头人

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 、北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员，北京慢性病防治与健康教育研究会肺癌专业委员会第一届委员会委员等多个社会任职；

主持国家自然科学基金和北自然面上项目各1项、主持其它省部级课题5项，主持集团课题(1项)、医科课题(2项)、海淀培育计划(1项)、院级课题(4项)；

近年在STTT(IF=40.8）Molecular cancer(IF=27.7x2篇), Drug Resistance Updates (IF=15.8x3篇), Advanced Science (IF=14.3), Cell Death Discovery (IF=6.1)等杂志发表SCI论文34篇(其中第一作者20篇、通讯作者7篇，累计影响因子近300分，其中4篇ESI 高被引论文和3篇 ESI 0.1%热点论文），主编出版学术专著5部。获中国针灸学会科学技术奖一等1项、省部级自然科学三等奖1项、市级科技进步三等奖3项。

 

肖洁

中山大学孙逸仙纪念医院血液内科

医学博士、副主任医师、硕士生导师

美国德州大学医学分部访问学者

广东省医学会血液学分会青年委员

广东省医师协会血液学分会青年委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省卫生厅基金多项；在国内外核心期刊发表学术论文数十篇

 

郑漾

副主任医师，浙江大学传染病学博士

浙江省人民医院重症医学科主任助理，医疗组长

浙江省社会办医协会重症医学专业委员会常务委员

浙江省医师协会重症分会青年委员会委员

浙江省发明协会康复医学专业委员会委员

法国格勒诺布尔教学医院访问学者

科研：发表SCI论文十余篇，参与及主持多项省级及厅级课题

荣誉：服务标兵、优秀共产党员、“感动浙人医”年度人物院外抗疫团队奖、最美抗疫先锋、抗击新冠肺炎疫情优秀援助医疗队员

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